Histon deacetylase (HDAC) là nhóm
enzym có ảnh hưởng quan trọng lên quá trình sao chép
và biểu hiện gen. Rất nhiều nghiên cứu đã chỉ ra sự hoạt động bất thường của
HDAC chính là nguyên nhân hình thành và phát triển của nhiều loại ung thư. Ức chế các enzym này sẽ kích thích sự chết theo chu kỳ
cũng như tác động và làm ngừng quá trình phát triển của tế bào ung thư. Hiện
nay có 5 chất ức chế HDAC đã được FDA chấp thuận để sử dụng trên lâm sàng. Nhóm nghiên cứu đã tìm ra được một số dẫn chất của
SAHA là các acid hydroxamic dị vòng và dẫn chất của ITF2357 (givinostat),
PXD-101 (belinostat), hay AR-42 là các N-hydroxybenzamid.
Các dẫn chất trên đều thể hiện hoạt tính tốt trên tác dụng ức chế HDAC cũng như
độc tính trên các tế bào ung thư người. Nghiên cứu này tiếp tục khai triển nhóm
dẫn chất N-hydroxybenzamid
với thiết kế dựa trên cấu trúc của nexturastat A và AR-42.
Dung môi, hóa chất và thiết bị
Các hóa chất, dung môi thông
thường đạt chuẩn. Sử dụng máy sắc ký lớp; đo phổ cộng hưởng từ hạt nhân;
Phổ khối lượng.
Các enzym HDAC (tách từ tế bào Hela) được mua của Công ty Enzo Life Sciences Inc. (Mỹ). Các dòng tế bào thử nghiệm
được mua từ Ngân hàng Tế bào Ung thư của Viện Nghiên
cứu khoa học sinh học và công nghệ Hàn Quốc (KRIBB).
Phương pháp nghiên cứu
- Tổng hợp hóa học
- Thử hoạt tính kháng tế
bào ung thư in vitro
- Thử tác dụng ức chế enzym histon deacetylase
Kết quả
Đã tổng hợp được 8 dẫn chất mới của N-hydroxybenzamid (4a-h) và thử tác dụng ức chế HDAC cũng như độc tính tế bào trên các
dòng tế bào ung thư người SW620,
PC-3, và NCI-H23. 5/8 chất mới tổng
hợp thể hiện hoạt tính ức chế HDAC kém SAHA (suberoylanilid hydroxamic acid, vorinostat) nhưng
lại có độc tính cao hơn SAHA đối với các dòng tế bào thử nghiệm.
|