|
Một
số thuốc sau khi ra thị trường một vài năm bắt buộc phải rút khỏi thị trường do
các tương tác thuốc nghiêm trọng. Đa số các trường hợp tương tác thuốc này có
liên quan đến các cytochrom P450 (CYP450). CYP450 hiện nay có khoảng 50 enzym là các protein
chứa heme có vai trò chuyển hoá khoảng 80 % các thuốc đang sử dụng trên thị trường. Hiện nay có hơn 50 enzym CYP450, trong đó CYP3A chuyển hóa khoảng 50 %
các thuốc. Phân họ CYP3A chiếm gần 40 % tổng số enzym CYP ở gan, nhiều nhất là
cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). Do đó, tương tác giữa các phân tử thuốc với CYP3A4, đặc biệt là nếu
chất này ức chế enzym thuận nghịch hay không thuận nghịch sẽ làm thay đổi đặc
tính dược động học của các thuốc khi sử dụng đồng thời. Chính vì vậy, vấn đề tương tác thuốc, đặc biệt là
tương tác với CYP450 đang được các nhà khoa học rất quan tâm. Trong nghiên cứu này, hai phương pháp QSAR nhị phân
(Binary QSAR - BQSAR) và 3D pharmacophore được sử dụng xây dựng mô hình
phân biệt và dự đoán hoạt tính ức chế CYP3A4. Phương
pháp nghiên cứu
- Xây
dựng mô hình BQSAR.
- Xây
dựng mô hình 3D-Pharmacophore.
Kết
quả
Các mô hình dự đoán được xây dựng có độ nhạy và độ đặc
hiệu cao nhằm phân biệt được các chất có hoạt tính ức chế và cơ chất của CYP3A4 một cách chính xác. Mô hình BQSAR với 10
thông số mô tả trên 250 chất cho kết quả với độ
chính xác của tập kiểm tra theo phương pháp phân chia ngẫu nhiên là 0,84, tập
huấn luyện là 0,93. Theo phương pháp đa dạng, BQSAR có độ chính xác của tập kiểm tra là 1,00,
tập huấn luyện là 0,90. Hai mô
hình pharmacophore của các chất ức chế thuận nghịch và không thuận nghịch
CYP3A4 được xây dựng và có độ
đúng lần lượt là 0,68 và 0,81. Các mô hình xây dựng được cho thấy có khả năng dự đoán được hoạt tính ức
chế các CYP3A4 với độ đúng và độ chính xác khá cao. Các mô hình 3D pharmcophore đều
thể hiện được các đặc điểm cơ bản trong cấu trúc của các CYP3A4 và không có sự
mâu thuẫn với các công trình nghiên cứu đã được công bố về đặc điểm cấu trúc
của các CYP3A4. Đề tài đã có những kết quả nhất định đóng góp những nỗ lực dự
đoán sớm các tương tác ức chế của các hoạt chất với CYP P450 đặc biệt là CYP3A4
giúp tiết kiệm thời gian và chi phí trong quá trình phát triển thuốc mới.
|
|
As cytochrome P450 3A4 (CYP3A4)
metabolizes ca. 50 %
of drugs and closely
relates to drug-drug interactions, Binary QSAR
(BQSAR) and 3D-pharmacophore were
used as pharmacoinformatical
appoaches to develop classification models for CYP450
inhibitory activity of chemical compounds. The database collected for development of BQSAR models
consisted of 118 compounds of
CYP3A4 inhibitory activity and other 132 identified as substrates of CYP3A4 (not
CYP3A4-inhibitory). With the database randomly distributed into a training set (80 %) and
test set (20 %), the
accuracy of BQSAR on a set of 10 structure descriptors were 0.93 and
0.84, respectively, For
the diverse distribution, the
accuracy of the train set and test set was 0.90 the 1.00 of BQSAR, respectively. The
accuracy of reversible and irreversible 3A4 inhibitory models of the
3D-Pharmacophores was 0.81 and 0.68, respectively. The irreversible CYP3A4-inhibitory pharmacophore model proved potential to
accurately predict furanoucoumarin derivatives in the grapefruit. So, this model showed
suitable for investigating the 3A4 inhibitivity of these derivatives. These
models demonstrated the basic features of the
CYP3A4 structure without any conflictions with the
previously reported data on the structural characteristics of CYP3A4.
|