|
Staphylococcus
aureus kháng methicillin (MRSA) là
tác nhân chính gây các bệnh nhiễm khuẩn với tỉ lệ mắc cũng như tử vong cao. Do
đó, tìm kiếm thuốc kháng sinh mới kháng MRSA là một trong những hành động quan
trọng và thiết thực nhằm hướng tới giải quyết các thách thức của tình trạng đề
kháng kháng sinh. Trong nghiên cứu trước, khung cấu trúc 2-aroylbenzofuran đã
được tổng hợp và sàng lọc hoạt tính kháng khuẩn trên các chủng vi khuẩn
Gram-(+) và Gram-(–). Kết quả ban đầu cho
thấy các dẫn chất acid carboxylic của khung dị vòng 2-salicyloylbenzofuran sở
hữu hoạt tính kháng MRSA tiềm năng (MIC = 32 – 1024 µg/mL), đặc biệt cho tác
động hiệp đồng kháng khuẩn khi phối hợp với gentamicin, ciprofloxacin (FICI =
0,375–1,0). Bên cạnh đó, nghiên cứu cho
thấy dẫn chất hydrazid-hydrazon sở hữu nhiều hoạt tính sinh học tiềm năng như
kháng viêm, chống kết tập tiểu cầu, chống phân bào và đặc biệt là hoạt tính
trên vi sinh vật như kháng khuẩn, kháng lao, kháng nấm, kháng ký sinh trùng sốt
rét. Trên cơ sở đó, các dẫn chất
5,7-dibromobenzofuran-2-carbohydrazon được thiết kế và nghiên cứu quy trình
tổng hợp nhằm tạo tiền đề cho việc tổng hợp và đánh giá hoạt tính kháng S. aureus trong các nghiên cứu tiếp theo.
Nguyên liệu
Các nguyên liệu sử dụng
trong nghiên cứu được mua từ các hãng hóa chất như Acros
Organics (Geel, Bỉ), TCI Chemicals (Tokyo, Nhật) và Merck (Darmstadt,
Đức).
Thiết bị
Nhiệt độ nóng chảy được đo
trên máy đo điểm chảy Gallenkamp (Sanyo,
Anh). Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR và 13C-NMR)
được đo trên máy Bruker Avance 500 MHz (Bruker, Mỹ). Phổ khối đo trên máy
Shimadzu LCMS-IT-TOF (Shimadzu, Nhật Bản).
Phương pháp nghiên cứu
Các dẫn chất 5,7-dibromobenzofuran-2-carbohydrazon (7a-i) được tổng hợp từ các dẫn chất benzaldehyd và acetophenon (6a-i) ngưng tụ với 5,7-dibromobenzofuran-2-carbohydrazid (5) theo sơ đồ 1 [5, 6]. Các sản phẩm tổng hợp được kiểm tra độ tinh khiết bằng SKLM,
nhiệt độ nóng chảy và xác định cấu trúc bằng phổ MS, NMR.
Kết luận
9 dẫn chất 5,7-dibromobenzofuran-2-carbohydrazon (7a-i) được thiết kế, tổng hợp
thành công theo quy trình 4 bước với hiệu suất tổng hợp của từng giai đoạn khá
tốt 60 - 86 %. Trong đó, phản ứng tổng hợp ethyl
5,7-dibromobenzofuran-2-carboxylat (4) được khảo sát tối ưu hóa trên các điều kiện phản ứng
gồm dung môi, tỷ lệ mol nguyên liệu và base. Cấu trúc các sản phẩm được chứng minh bằng phổ MS, 1H-NMR
và 13C-NMR.
Kết quả phổ 1H-NMR đã chứng tỏ trong dung dịch DMSO-d6
các sản phẩm hydrazid-hydrazon (7a-g) tồn tại ở 2 dạng cấu dạng anti-E (chính) và syn-E
(phụ), trong khi đó sản phẩm 7h và 7i chỉ ở cấu dạng anti-E.
Sự tạo thành liên kết hydro nội phân tử giữa N imin và nhóm 2’-OH cũng như độ
bền của liên kết này đã làm gia tăng độ bền của cấu dạng anti-E. Kết quả
nghiên cứu là tiền đề cho việc tổng hợp thêm các dẫn chất benzofuran-2-carbohydrazon hướng tới đánh giá hoạt tính kháng S. aureus trong các nghiên cứu tiếp
theo.
|