|
Được hình thành từ protein xuyên màng APP, amyloid
beta cùng với protein Tau được coi là hai cơ chế bệnh sinh chính trong bệnh
Alzheimer. Sau
khi hình thành, amyloid beta (Aβ) tiếp tục bị biến đổi hình thành các peptid có
độc tính cao hơn. Chúng dễ dàng kết tụ, phân bố tới
các vùng khác nhau của não bộ, hủy hại tế bào thần kinh, làm suy giảm trí nhớ và các chức năng não bộ - đặc điểm của bệnh Alzheimer. Glutaminyl cyclase (QC) là một
enzym phụ thuộc ion kẽm tham gia vào quá trình biến đổi Aβ. Các nghiên cứu cận
lâm sàng trên động vật mang bệnh đã chứng minh khả năng làm giảm hàm lượng Aβ và phục hồi chức năng não bộ khi ức chế
hoạt động của enzym này. Do đó, hiện nay hàng trăm chất ức chế hoạt động của QC
đã được phát hiện, trong đó PQ912 đã được tiến hành các thử nghiệm lâm sàng pha
II trong điều trị Alzheimer.
Dựa trên cấu trúc vùng xúc tác
cũng như mô phỏng cấu tạo cơ chất Aβ của enzym QC, các chất ức chế enzym này đã
được thiết kế. Nhìn chung, chúng gồm 3 phần chính: vùng tương tác với ion kẽm
(A) thường là imidazol hoặc benzimidazol; vùng cho liên kết hydro (B) và vòng
thơm (C) tham gia liên kết π-π (hình 1). Vùng cho liên kết
hydro thường là dẫn chất của ure hoặc thioure. Về mặt cấu trúc, các liên kết
của ure hoặc thioure là khá phân cực, chứa nhiều nhóm liên kết hydro và linh
động hay dễ quay. Điều này là hạn chế trong việc thiết kế các thuốc thần kinh,
làm giảm khả năng thấm qua hàng rào máu não, tăng khả năng đào thải bởi bơm
glycoprotein (P-gp) có trong não bộ. Do đó, thiết kế các chất ức chế
QC mới mang cấu trúc amid với mục tiêu giảm độ phân
cực, giảm số liên kết hydro không cần thiết và cố định bộ khung. Các chất được
thiết kế trên cơ sở cấu trúc của một dẫn
chất urea (được coi là chất dẫn đường).
Nguyên liệu
Dung môi, hóa chất được mua từ các nhà cung cấp
Aldrich, TCI hay Alfa Aesa với độ tinh khiết trên 95 % và được sử dụng trực tiếp không qua tinh chế.
Phương pháp nghiên cứu
- Tổng
hợp các dẫn chất
- Thử
tác dụng ức chế enzym glutaminyl cyclase
Kết luận
Bốn dẫn chất amid đã được tổng hợp, khẳng định độ tinh
khiết thông qua sắc ký lớp mỏng, nhiệt độ nóng chảy và xác định cấu trúc bằng
phương pháp phổ khối lượng cùng phổ cộng hưởng từ hạt nhân. Kết quả thử hoạt
tính đều cho thấy cả 4 chất ức chế hoạt động enzym QC ở nồng độ nanomol với giá
trị IC50 = 183 - 514 nM.
|