CXCR1/2 đóng vai trò quan trọng trong hệ miễn dịch của con người và có liên quan đến các bệnh lý như viêm khớp, bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính, lupus, hen suyễn, xơ nang, ung thư … Việc giảm biểu hiện của CXCR1/2 có thể dẫn đến giảm đáp ứng viêm, từ đó mang lại tác dụng điều trị đối với các bệnh lý nói trên. Trong  điều kiện miễn dịch bình thường, chemokin được tiết ra một lượng nhỏ ở mô hạch bạch huyết và tăng lên cao nhất khi có đáp ứng viêm. Trong cơ thể, chemokin gắn kết với thụ thể CXCR1/2 nhưng ái lực gắn kết của chemokin với thụ thể CXCR1 và CXCR2 có sự khác nhau. CXCR2 gắn kết ái lực cao với tất cả ELR⁺ chemokin, trong khi CXCR1 gắn kết ái lực yếu với các ELR⁺ chemokin ngoại trừ CXCL8. Từ đó, thiết kế thuốc có tác dụng đối kháng chọn lọc trên CXCR2 có thể cho ứng dụng điều trị rộng hơn so với ức chế chọn lọc CXCR, đồng thời hạn chế được tác động không mong muốn đến đáp ứng miễn dịch so với ức chế kép CXCR1 và CXCR2. Vì vậy, việc xây dựng mô hình in silico để sàng lọc các phân tử nhỏ có tiềm năng gắn kết chọn lọc trên CXCR2 so với CXCR1, dựa trên tương tác của các chất với các thụ thể CXCR1/2 là cần thiết.

Phương pháp nghiên cứu

Quá trình sàng lọc các phân tử nhỏ có tiềm năng gắn kết chọn lọc trên CXCR2 so với CXCR1 thực hiện qua các giai đoạn: Xây dựng mô hình 3D-pharmacophore CXCR2, Đánh giá ADMET, Xây dựng mô hình mô tả phân tử docking CXCR2, Xây dựng mô hình mô tả phân tử docking CXCR1.

Kết luận

Từ  4 chất ức chế chọn lọc CXCR2 đang được thử nghiệm trên lâm sàng, nghiên cứu đã xây dựng được mô hình 3D-pharmacophore 5 điểm với tỷ suất hoạt tính Ya = 0,83; độ đúng = 0,77 cho thấy khả năng dự đoán của mô hình là khá tốt. Tiếp đến, mô hình 2D-QSAR được xây dựng từ tập dữ liệu gồm 96 chất với R² = 0,79 và RMSE = 0,30 được ứng dụng để dự đoán giá trị IC₅₀ của các chất. Sau đó, tiến hành đánh giá ADMET và loại đi các chất không thõa mãn ngưỡng tham chiếu. Vì chưa có cấu trúc tinh thể trên Ngân hàng protein PDB nên cấu trúc protein CXCR2 trong bài được xây dựng bằng kỹ thuật mô tả tính tương đồng homology với điểm số tin cậy C-score = -0,57 và điểm TM-score = 0,64 cho thấy mô hình homology xây dựng được có độ tin cậy cao và cấu trúc hình học không gian đúng so với cấu trúc gốc của CXCR2. Cuối cùng, đề tài thực hiện docking top 5000 chất có giá trị pIC₅₀ tốt nhất lên hai thụ thể CXCR1 và CXCR2 nhằm so sánh điểm số gắn kết cũng như tương tác với các acid amin quan trọng để chọn ra các chất có tiềm năng gắn kết chọn lọc trên CXCR2. Mô hình được đánh giá bằng cách redocking navarixin và DF2165A và so sánh với các kết quả đã được nghiên cứu trước đó, kết quả cho thấy mô hình docking khá tin cậy. Kết quả ứng dụng sàng lọc ảo từ 21.777.093 chất thuộc thư viện ZINC đã thu được 51 chất tiềm năng được đoán là có khả năng gắn kết chọn lọc trên CXCR2. Nghiên cứu cần được tiến hành chạy mô phỏng động lực học 51 chất trên để có thể hướng đến việc thử nghiệm in vitro và in vivo.